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基本信息

品系名稱：B6-Ccr7^tm1小鼠

英文名稱：B6-Ccr7^tm1 mouse

疾病名稱：癌癥、腫瘤、炎癥

相關(guān)基因：Ccr7

背景品系：C57BL/6J

遺傳類型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代數(shù)：NA

研究用途：用于研究癌癥、腫瘤、炎癥及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的研究。

飼養(yǎng)環(huán)境：屏障或隔離環(huán)境

培育單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所

保種單位：北京華阜康生物科技股份有限公司、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所

資源鑒定：否

鑒定日期：暫無(wú)介紹

特征描述

趨化因子是一類細(xì)胞因子或細(xì)胞分泌的信號(hào)蛋白家族，分子量約為 8-12 kd 的可溶性小分子蛋白質(zhì)，作為化學(xué)誘導(dǎo)物可誘導(dǎo)細(xì)胞的遷移。CCR7 是一種 G 蛋白偶聯(lián)受體，在多種淋巴組織中表達(dá)。趨化因子通過(guò)與CCR 結(jié)合從而發(fā)揮趨化調(diào)節(jié)作用。研究表明，腫瘤是由慢性炎癥灶發(fā)展而來(lái)的，在異物和組織損傷的刺激下促進(jìn)細(xì)胞增殖。單純的細(xì)胞增殖并不會(huì)引起腫瘤的發(fā)生，在大量的炎癥細(xì)胞、豐富的生長(zhǎng)因子及 DNA 損傷因子的作用下，向癌癥轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)增加。腫瘤的炎癥刺激、生長(zhǎng)及遷移是一系列高度復(fù)雜的過(guò)程，需要多種受體參與其調(diào)節(jié)過(guò)程。在正常生理情況下，CCR7 可激活 T、B淋巴細(xì)胞，參與 T 淋巴細(xì)胞歸巢，影響淋巴結(jié)和脾臟以及脾臟內(nèi) T 淋巴細(xì)胞的運(yùn)輸，刺激樹突細(xì)胞的成熟。在病理情況下，可出現(xiàn) CCR7 的異常表達(dá)，在炎癥過(guò)程中，趨化因子與其受體結(jié)合誘導(dǎo)白細(xì)胞向炎癥部位移動(dòng)；在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，CCR7 可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲及遷移，因而在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色。

CCR7結(jié)構(gòu)：CCR7由3個(gè)外顯子序列組成，基因定位于17號(hào)染色體長(zhǎng)臂第 2 區(qū) 1 帶，如圖 1 所示。

CCR7是一個(gè)具有七次跨膜結(jié)構(gòu)且與異源三聚體G蛋白偶聯(lián)的受體蛋白，由 378 個(gè)氨基酸組成，主要定位于細(xì)胞膜，其蛋白結(jié)構(gòu)如圖2所示。位于跨膜域3尾端的蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)單元 DRY 模體在受體的激活和 G 蛋白的偶聯(lián)過(guò)程中起著重要作用。DRY 模體的精氨酸與跨膜域 6 形成“離子鎖”，與β腎上腺素受體相互作用偶聯(lián) G 蛋白。

 

CCR 的功能：

1、 參與炎癥反應(yīng) 早在 1863 年已經(jīng)有研究者猜測(cè)，腫瘤是由慢性炎癥灶發(fā)展而來(lái)的，在異物和組織損傷的刺激下導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，繼而促進(jìn)了細(xì)胞的增殖。CCR7 偶聯(lián)的 G 蛋白有三個(gè)亞單位（α、β、γ），趨化因子與受體結(jié)合解離 G 蛋白，α、β、γ亞單位組裝成二聚體負(fù)責(zé)鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)和激活 Rho GTP 酶及磷脂酰肌醇（-3）激酶（PI3K）信號(hào)通路。G 蛋白根據(jù)α亞單位特性分為 4 類（αs、αi、αq 及 α12/13），CCR 根據(jù)偶聯(lián)的 G 蛋白不同實(shí)現(xiàn)對(duì)不同信號(hào)通路的激活及不同生物功能的調(diào)控。趨化因子 CCL19 與 CCL21 誘導(dǎo) CCR7 陽(yáng)性細(xì)胞向細(xì)胞組織遷移，保持體內(nèi) CCR7 陽(yáng)性細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。趨化因子具有高度特異的趨化作用，主要通過(guò)招募特異的白細(xì)胞來(lái)參與炎癥反應(yīng)。

2、參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程 研究者最早在 T 淋巴細(xì)胞和自然殺傷性細(xì)胞功能缺陷的小鼠中發(fā)現(xiàn)，小鼠成瘤后出現(xiàn)局部的炎性浸潤(rùn)灶，暗示腫瘤細(xì)胞能釋放趨化因子或可能誘導(dǎo)鄰近細(xì)胞釋放趨化因子。現(xiàn)在普遍認(rèn)為腫瘤組織中趨化因子與受體發(fā)生明顯的改變，趨化因子能影響腫瘤細(xì)胞對(duì)白細(xì)胞的募集作用進(jìn)而影響炎癥的進(jìn)展過(guò)程。腫瘤細(xì)胞能侵襲鄰近組織、靜脈系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)，并在其中增殖形成新的腫瘤灶。已經(jīng)有多個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)趨化因子及其受體（CCR7）在腫瘤細(xì)胞的侵襲過(guò)程中起作用。趨化因子及受體還參與血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。血管生成受到機(jī)體嚴(yán)格控制，如傷口愈合時(shí)會(huì)啟動(dòng)。當(dāng)腫瘤在機(jī)體內(nèi)增殖時(shí)，需要生成血管為腫瘤內(nèi)部提供血供和營(yíng)養(yǎng)，腫瘤細(xì)胞可沿血流轉(zhuǎn)移至其它組織或器官。如趨化因子 CXC 因修飾位點(diǎn)不同，發(fā)揮血管生長(zhǎng)因子和血管生成抑制因子作用【1】。

CCR7 與腫瘤

1、CCR7 在乳腺癌中的表達(dá) 研究顯示，多種乳腺癌細(xì)胞中 CCR7 呈陽(yáng)性表達(dá)，免疫組化法分析發(fā)現(xiàn) CCR7在乳腺癌組織中相比癌旁組織表達(dá)顯著上調(diào)，而在三陰性乳腺癌中 CCR7 可作為腫瘤轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物，并且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。CCR7 促進(jìn)干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞的增殖從而參與了腫瘤的形成，通過(guò)抑制乳腺癌細(xì)胞的凋亡，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)凋亡相關(guān)蛋白的敏感性。除此之外，CCR7 協(xié)同或抑制其他蛋白從而發(fā)揮在乳腺癌中的作用，如 CCL21 通過(guò)激活 CCR7 陽(yáng)性細(xì)胞中的胞內(nèi) PI3K 及絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路從而促進(jìn)其遷移[16-17]；在淋巴結(jié)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移患者中觀察到NF-κB 通路的激活，刺激細(xì)胞因子的分泌進(jìn)而通過(guò)CCR7 受體促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。而有些MicroRNA 如 let7a 對(duì) CCR7 有抑制作用，let-7a 通過(guò)靶向作用于 CCR7抑制其表達(dá)進(jìn)而發(fā)揮抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移與侵襲的功能。由此可見，在組織中 CCR7 的表達(dá)對(duì)于乳腺癌的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后，指導(dǎo)其臨床治療具有重要的意義。

2、CCR7 在肺癌中的表達(dá) 研究顯示，肺腺癌細(xì)胞系中均檢測(cè)到 CCR7 的表達(dá)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) CCR7通過(guò)影響細(xì)胞凋亡與細(xì)胞周期進(jìn)而調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞的增殖能力。CCR7 與肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高度相關(guān)，其配體CCL21 能促進(jìn)腺癌人類肺泡基底上皮細(xì)胞（A549）的遷移。CCR7 還通過(guò)促進(jìn)蛋白激酶 1/2（ERK1/2）信號(hào)通路，上調(diào)特異蛋白-1、基質(zhì)金屬蛋白酶 9（MMP-9）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-D 的表達(dá)，增強(qiáng)肺癌細(xì)胞的遷移與侵襲能力。由此，提示 CCR7 在肺癌侵襲、轉(zhuǎn)移過(guò)程中的重要作用。有報(bào)道顯示，利用 siRNA 沉默 CCR7，抑制CCR7 上游的蛋白如低氧誘導(dǎo)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C 實(shí)現(xiàn)對(duì) CCR7 表達(dá)的抑制，從而抑制肺癌細(xì)胞的增殖與遷移?？梢?，檢測(cè) CCR7 的表達(dá)及其定向沉默對(duì)指導(dǎo)治療肺癌具有重要價(jià)值。

3、CCR7 在白血病中的表達(dá) 研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)全基因組序列分析，成人 T 淋巴細(xì)胞白血?。ˋTL）患者尤其是高度惡性的患者中存在 CCR7 的變異，從而導(dǎo)致 ATL 患者治療困難、預(yù)后差等問(wèn)題。而通過(guò)對(duì)比慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者與正常組的單核苷酸多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)6 個(gè)與 CLL 高度相關(guān)且高風(fēng)險(xiǎn)的基因變異位點(diǎn)。急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者其 CCR7 表達(dá)水平高于急性髓細(xì)胞白血病患者。同時(shí)，CCR7 的表達(dá)水平與非霍奇金淋巴瘤的惡性程度、分期、分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。在 ALL 患者體內(nèi)，CCR7 與 Zeta 鏈輔助蛋白 70 高度相關(guān)，能反映 ALL 的中樞轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。CCR7 受 IFNα調(diào)控，Toll 樣受體 2 及 B 淋巴細(xì)胞受體能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向 CCR7 的配體 CCL21 處轉(zhuǎn)移。CCR7 還受各種信號(hào)通路的調(diào)控，如 PI3K、Rho 鳥苷酸三磷酸化酶及 MAPK，激活 CCR7 從而促進(jìn) CLL 的轉(zhuǎn)移和發(fā)展。Cuesta-Mateos等開發(fā)了針對(duì) CCR7 的單克隆抗體，治療高危且對(duì)氟達(dá)拉濱耐藥的 CLL 患者，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該抗體能有效特異殺傷 CLL 細(xì)胞，臨床治療優(yōu)于阿倫單抗。

4、CCR7 在胃癌中的表達(dá) 在胃癌中，CCR7 影響胃癌細(xì)胞的上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）進(jìn)程，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移與侵襲能力，上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）和鋅指轉(zhuǎn)錄因子 Snail 的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控下游轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶 ERK 等信號(hào)通路，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。MiR-let-7a 及合成過(guò)程中參與的基因 Dicer 1 負(fù)向調(diào)控 CCR7 的表達(dá)。同時(shí)，研究顯示 CCR7 與胃癌預(yù)后高度相關(guān)，高表達(dá) CCR7 的患者預(yù)后不良，此外還有兩個(gè)報(bào)道與其結(jié)論一致【1，2, 3】。

5、CCR7 在結(jié)直腸癌中的表達(dá) 研究顯示，高表達(dá)CCR7 通過(guò)上調(diào) MMP-9 的表達(dá)，促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移，且 CCR7 在結(jié)直腸癌中與轉(zhuǎn)移、病理分級(jí)及預(yù)后相關(guān)。利用 siRNA 沉默 CCR7 的表達(dá)，抑制結(jié)直腸癌增殖及侵襲能力，為結(jié)直腸癌的治療提供新的思路。

6、CCR7 在黑色素瘤中的表達(dá) 在黑色素瘤中，CCR7與黑色素瘤的預(yù)后相關(guān)。研究者通過(guò)分析臨床患者的基因表達(dá)譜、有絲分裂指數(shù)、定量腫瘤浸潤(rùn)的白細(xì)胞及腫瘤轉(zhuǎn)移灶中的 CD3 陽(yáng)性細(xì)胞，了解黑色素瘤的分子表型及其與預(yù)后的關(guān)系，為臨床判斷黑色素瘤患者的預(yù)后情況提供一定依據(jù)。通過(guò)免疫療法，利用樹突細(xì)胞制作腫瘤相關(guān)疫苗，促進(jìn)特異性的 T 淋巴細(xì)胞對(duì)黑色素瘤細(xì)胞的殺傷作用。另外，利用 CCR7 配體CCL21 的抑制劑（如 Chemotrap-1）與 CCL21 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑制腫瘤的遷移，為治療黑色素瘤的轉(zhuǎn)移提供一定依據(jù)。

7、此外還有關(guān)于與CCR7與肝癌的關(guān)系研究，有研究表明在肝癌組織中CCR7的表達(dá)增加，而且其含量與肝癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移有相關(guān)性【4】。

8、關(guān)于CCR7與食管鱗狀細(xì)胞癌關(guān)系研究，CCR7 在 ESCC 細(xì)胞中表達(dá)增高。通過(guò)構(gòu)建穩(wěn)定 CCR7 過(guò)表達(dá)和沉默的 Eca109 細(xì)胞系，明確了 CCR7 對(duì) Eca109腫瘤新生血管的促進(jìn)作用。表明 CCR7 可能對(duì) ESCC 的發(fā)生發(fā)展和血管生成發(fā)揮重要作用，可能作為 ESCC 新的治療靶點(diǎn)。CCR7 蛋白的過(guò)表達(dá)能使 NF-kB 報(bào)告基因的轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)；CCR7 能夠顯著提高 IKK 和 IkBα的磷酸化水平；且多種 NF-kB 靶基因（包括 TNF-α、IL-6、IL-8 和TGF-β）在過(guò)表達(dá) CCR7 的 Eca109 細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，而在 CCR7 沉默的 Eca109 細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)。表明 CCR7 對(duì) NF-kB 信號(hào)通路起促進(jìn)作用。通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)注射 CCR7 沉默組 Eca109 細(xì)胞裸鼠的腫瘤平均體積比對(duì)照組裸鼠明顯減少。且移植瘤中 VEGF-A、VEGF-C、TNF-α、IL-6、IL-8 和 TGF-β的蛋白表達(dá)水平顯著降低，IKK 和 IkBα的磷酸化水平降低，而 IKK 和 IkBα總蛋白水平無(wú)顯著改變。進(jìn)一步證實(shí) CCR7 可能通過(guò) NF-kB 信號(hào)通路對(duì) ESCC 發(fā)揮促進(jìn)作用【5】。

9、CCR7與宮頸癌

觀察組中CXCR4和CCR7的表達(dá)陽(yáng)性率均明顯高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01),CXCR4表達(dá)與宮頸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān),CXCR4表達(dá)與宮頸癌患者的FIGO分期、腫瘤大小、肌層浸潤(rùn)深度、組織病理類型、陰道浸潤(rùn)、子宮旁浸潤(rùn)無(wú)關(guān).CCR7的表達(dá)與宮頸癌患者的FIGO分期、腫瘤大小、肌層浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)(P＜0.01).結(jié)論:宮頸癌中CXCR4和CCR7異常表達(dá),二者在宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用【6】。

 

 

動(dòng)物簡(jiǎn)介

營(yíng)養(yǎng)成分

生物學(xué)特性

遺傳信息

實(shí)驗(yàn)儀器

測(cè)試流程

注意事項(xiàng)

1.具體的試驗(yàn)周期以工程師告知的為準(zhǔn)。

2.文章中的圖片或者標(biāo)準(zhǔn)以及具體的試驗(yàn)方案僅供參考，因?yàn)槊總€(gè)樣品和項(xiàng)目都有所不同，所以最終以工程師告知的為準(zhǔn)。

3.關(guān)于（樣品量）的需求，最好是先咨詢我們的工程師確定，避免不必要的樣品損失。

4.加急試驗(yàn)周期一般是五個(gè)工作日左右，部分樣品有所差異

5.如果對(duì)于（B6-Ccr7tm1小鼠,動(dòng)物試驗(yàn)）還有什么疑問(wèn)，可以咨詢我們的工程師為您一一解答。