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基本信息

品系名稱：B6-IL23a^tm1小鼠

英文名稱：B6-IL23a^tm1 mouse

疾病名稱：腫瘤、傳染性疾病、自身免疫疾病

相關(guān)基因：IL-23a

背景品系：C57BL/6J

遺傳類型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代數(shù)：NA

研究用途：用于研究腫瘤、傳染性疾病、自身免疫疾病等及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的研究。

飼養(yǎng)環(huán)境：屏障或隔離環(huán)境

培育單位：北京華阜康生物科技股份有限公司、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所

保種單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所

資源鑒定：否

鑒定日期：暫無(wú)介紹

特征描述

IL23是由p4O和 p19組成的異源二聚體，其中pl9mRNA可見于各種組織和細(xì)胞 ，包括內(nèi)皮細(xì)胞 、極化的 Thl型細(xì)胞和活化的 Mφ 和 Dc等 ，而 p4O卻表達(dá)受限，由于有生物活性的異二聚體的形成需要兩種亞單位共同表達(dá)在同一細(xì)胞內(nèi)，因而 IL23主要來(lái)源于 Mφ 和 DC 。鑒于 p4O和 p19的氨基末端均無(wú)糖基位點(diǎn)，一旦 APC活化以后就可在早期產(chǎn)生 ID23(這一點(diǎn)區(qū)別于 p35，后者氨基末端 的糖基位點(diǎn)需要廣泛的轉(zhuǎn)錄后修飾 ，而這一過(guò)程又是 IL12分泌所必需的)。IL23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所結(jié)合的 Jak—Stat信號(hào)分子包括 Jak2、Tyk2、Statl、Star2、Stat3、Stat4及 Star5，但其主要結(jié)合的 Stat分子是 Stat3而不是 Stat4，區(qū)別于IL-12。另外，分別 由 IL-23和 IL-12誘生的DNA結(jié)合Stat復(fù)合物也存在著較大的差異，前者誘生的復(fù)合物包括 Statl、Stat3、Stat4以及 Stat3／Stat4等 ，而 IL-12誘生的復(fù)合物僅包括 Star4，故即使二者誘生的Jak激酶和 Stat蛋白相同，其產(chǎn)生的 DNA結(jié)合 Stat轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物仍是不同的。這些研究在分子水平上證明 IL-23和 IL-12的確存在生物學(xué)作用上的差異。

IL-23受體復(fù)合物也是由兩個(gè)跨膜蛋白質(zhì)分子組成，類似于 IL-12受體復(fù)合物(IL-12β1和 IL-12β2)。除了和 IL-12共享 IL-12β1亞單位以外 ，其特異性的的亞單位卻是新發(fā)現(xiàn) 的“IL-23R”分子?，F(xiàn)知23R隸屬于和 IL-12 β2和 gpl30相關(guān) 的促紅細(xì)胞生成素受體家族，其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)包括一個(gè) Ig樣區(qū)和兩個(gè)細(xì)胞因子結(jié)合區(qū)，類似于 IL-6Ra、IL-11Ra和 CNTFRα。

在人類，編碼 IL-23R的基因位于第一號(hào)染色體上編碼 IL-12β2的 150kb大小的基因片斷內(nèi)，其表達(dá)模式亦和 IL-12β2相似 ，這和 Oppmmann等觀察到的體內(nèi)大部分對(duì) IL-23反應(yīng) 的細(xì)胞 (包括 T細(xì)胞、NK細(xì)胞、Mφ和 DC)也對(duì) IL-12反應(yīng)的現(xiàn)象是一致的。至于這些細(xì)胞究竟是對(duì)那種細(xì)胞因子反應(yīng)取決于細(xì)胞膜上 IL-23R和 IL-12β2各 自的表達(dá)水平M。鑒于 IL-23受體復(fù)合物和 IL-12受體復(fù)合物只共享了 IL-12β1亞單位，也在一定程度上解釋 了 IL-23較之 IL-12相似而又有別的生物學(xué)功能。

IL-23生物學(xué)作用 的發(fā)揮是其兩種亞單位 (p4O和 p19)分別和 IL-23受體復(fù)合物的兩個(gè)亞單位(IL-12β1和 IL-23R)相互作用的結(jié)果。和 IL-12一樣 ，IL-23亦可以促進(jìn) T細(xì)胞和 NK細(xì)胞分泌IFN-γ，但即使是飽和濃度的 IL-23，其誘導(dǎo)IFN-γ的水平仍低于 IL-l2的作用。IL-23不能引起小鼠初始 T細(xì)胞的反應(yīng)，卻能在較長(zhǎng)時(shí)間刺激后促進(jìn)人類初始 T細(xì)胞的活化并分泌 IFN-γ。與之形成鮮明對(duì)比的是 ，IL-23均能刺激小鼠和人類記憶性 T細(xì)胞發(fā)生活化并分泌IFN-γ。這種現(xiàn)象的發(fā)生可能是物種間的差異或者更為可能的是在人類和小鼠通過(guò)不同的 CD45表型限定的 T細(xì)胞亞群并不完全等同的結(jié)果，雖然IL-12能指導(dǎo) Thl型的細(xì)胞分化、發(fā)育 ，但是諸如 IFNa、骨橋接素及 IL-27 等促炎性因子在誘導(dǎo) IFN-γ產(chǎn)生以及某些微生物感染 、同種異體移植和自身免疫病方面可部分替代 IL-12的生物學(xué)功能，而 IL-23就目前的研究來(lái) 看對(duì)維持慢性炎癥反應(yīng)是必需的。另外 IL-23和 IL-12對(duì) DC的作用也不完全相同，雖然二者均能誘導(dǎo) DC分泌 IL-12和 IFN-γ，但只有 IL-23才能促進(jìn) CD8a-DC的抗原呈遞作用。IL-23還可以通過(guò)上調(diào)促炎癥因子 TNFa、IL-lβ和 IL-17的分泌間接促進(jìn)炎癥的發(fā)生。

IL-23與疾病的關(guān)系

在肺結(jié)核分枝桿菌感染的小鼠模型中，p40的缺失對(duì)機(jī)體保護(hù)性免疫的影響比 p35的缺失嚴(yán)重的多，尤其是當(dāng) p4O缺失時(shí)特異性的遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)和 IFN-γ分泌反應(yīng)完全消失 ，而 p35缺失時(shí)上述免疫反應(yīng)在機(jī)體內(nèi)仍可輕易測(cè)到。p19分子在抗細(xì)菌反應(yīng) 的高峰期表達(dá)明顯升高 ，在感染被控制以后，其表達(dá)水平逐漸降低。以上結(jié)果均表明 IL-23分子可能是抗結(jié)核菌的一種調(diào)控因子?？垢腥久庖咴趐4O缺陷小鼠中明顯的減弱提示特異性的 DTH和IFN-γ的產(chǎn)生必須依賴 p4O，它們?cè)?p35缺陷小鼠中的呈現(xiàn)又表明 IL-12在啟動(dòng)這些免疫反應(yīng)的作用并不是必需的。當(dāng)分枝桿菌侵入肺臟以后，被局部的Mφ和未成熟的DC所吞噬，然后DC攜帶病原菌至脾臟和局部引流淋巴結(jié) ，在這些部位新的成熟 DC啟動(dòng)特異性的 T細(xì)胞活化。雖然淋巴細(xì)胞活化的最為理想的調(diào)控因子是 IL-12，但是在其缺失的情況下其作用可以被 IL-23所替代，且后者可能在免疫反應(yīng)的晚期階段或者感染的慢性期發(fā)揮更為主導(dǎo)的作用 ，肺部 IL-23來(lái)源于形成中的肉芽組織的 Mφ和DC。類似的 IL-23在機(jī)體抵御其它胞內(nèi)細(xì)菌如土拉弗朗西斯菌和腸沙門氏菌。等的生物學(xué)作用也已得到證實(shí)。

另外 ，仙臺(tái)病毒(Sendaivirus)感染的Mφ分泌的IL-23αβ， IL-12及 IL-18協(xié) 同作用于NK細(xì)胞和T細(xì)胞 ，誘導(dǎo) IFN-γ的產(chǎn)生，能促進(jìn)病毒的清除。丙肝病毒感染過(guò)程中，IL-23能引起針對(duì)丙肝病毒包膜蛋白(envelopeprotein2，E2)較之 IL-12更為強(qiáng)烈 、更為長(zhǎng)久的 CTL和 Thl型免疫反應(yīng)。

IL-23和 自身免疫性疾病

目前對(duì) IL-23和 自身免疫病 的關(guān)系的研究主要集中在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)的研究方面 ，已知它是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)的自身免疫病，通常作為人類炎性脫髓鞘性疾病——多發(fā)性硬化(MS)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，一般由髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)誘導(dǎo)實(shí)現(xiàn)。Cua等 發(fā)現(xiàn) p4oKo小鼠(特異性的缺乏 IL-12和 IL-23)和pl9KO小鼠(特異性的缺乏 IL-23)對(duì) EAE的敏感性較之野生型的參照小鼠(wild type mice， WT mice)明顯降低，而 p35KO小鼠(特異性的缺乏 IL-12)的敏感性明顯升高。對(duì) p4OKO小鼠分別使用 IL-12和 IL-23重組蛋白，只有后者才能重新形成 EAE。以上研究使新認(rèn)識(shí)到IL-23，而不是 IL-12，是介導(dǎo)這種自身免疫病發(fā)病的關(guān)鍵。

人們重利用經(jīng)放射處理的骨髓嵌合體 ，Becher等成功的制作 了 p40選擇性 的不表達(dá)在 CNS實(shí)質(zhì)內(nèi)的小鼠模型 ，通過(guò)對(duì)該模型 EAE病的研究發(fā)現(xiàn)盡管外周自身反應(yīng)性的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn) CNS，但該模型仍只呈亞臨床狀態(tài) ，表明 CNS內(nèi)在的細(xì)胞(主要是小膠質(zhì)細(xì)胞 )分泌的 IL-23在 EAE的發(fā)病中起著決定性的作用 ，而外周侵入的炎性細(xì)胞 (主要是 Mφ和 DC)雖然分泌的 IL-23的水平較之小膠質(zhì)細(xì)胞相當(dāng)，但仍不足以單獨(dú)誘生 EAE，這和 pl9KO小 鼠只有通過(guò)顱 內(nèi)給與 IL-23的方式才可以誘導(dǎo) EAE的發(fā)生，其它的給藥方式都不足以打破對(duì) EAE耐受的研究結(jié)果是一致的。在 p35KO小鼠 EAE病模型中，IL-2和IL-10等Th2型的細(xì)胞因子表達(dá)增高，即主要呈現(xiàn)的是 Th2型細(xì)胞免疫，這也向 EAE主要是 Thl型的自身免疫性疾病的傳統(tǒng)觀念提出了挑戰(zhàn)。

IL-23和腫瘤

IL-12的抗腫瘤作用 已經(jīng)得到了較好的認(rèn)識(shí)，其抗腫瘤機(jī)制涉及固有性免疫和適應(yīng)性免疫，其刺激的效應(yīng)細(xì)胞包括 T細(xì)胞 、NK細(xì)胞和 NKT細(xì)胞 ，主要由T細(xì)胞和 NK細(xì)胞分泌的 IFN-γ在其抗腫瘤作用中扮演了極為重要的角色，它能促進(jìn) Mφ對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬，上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面 MHC分子的表達(dá)，誘導(dǎo)“趨化因子 IFN誘導(dǎo)蛋白分子10”的分泌，而后者可以抑制血管的增生。Chia．Hui等 發(fā)現(xiàn) IL-23具有和 IL-12相當(dāng)?shù)目鼓[瘤和抗腫瘤轉(zhuǎn)移的活性，但是二者的作用明顯不同：IL-12能迅速引起腫瘤的消退，而IL-23是在治療后的一段時(shí)間以后，即在大部分動(dòng)物模型中是在 IL-23刺激后的 2～3周后才能起效。這種早期抗腫瘤作用的缺乏可能是其誘導(dǎo)IFN-γ的能力較 IL-12低的結(jié)果 ，其發(fā)揮作用的效應(yīng)細(xì)胞是 CD8+ T細(xì)胞 ，而不是 CD4+ T細(xì)胞或 NK細(xì)胞。另外經(jīng) IL-23治療 的小鼠模型在原有腫瘤消退后可以產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫記憶。IL-23抗腫瘤的作用機(jī)制可能包括：IFN-γ誘導(dǎo)骨髓來(lái)源的Mφ表達(dá) IL-23R，IL-23活化 Mφ分泌促炎性因子；IL-23直接作用于 DC促進(jìn)腫瘤肽的呈遞；IL-23對(duì)記憶性 T細(xì)胞的作用導(dǎo)致 T細(xì)胞反應(yīng)的擴(kuò)增等【1】。在一定的濃度范圍內(nèi)IL-23以及IP-10對(duì)肝癌的發(fā)生具有促進(jìn)作用，提示其對(duì)肝癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響與HNF4α表達(dá)的降低以及STAT3和AKT的活化相關(guān)，為肝癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究提供了線索【3】。 IL-23、IL-23R、IL-17、IL-6在腫瘤組織中表達(dá)顯著升高，IL-23A表達(dá)水平與腫瘤分級(jí)、分期呈正相關(guān)，與患者預(yù)后有負(fù)相關(guān)趨勢(shì)。隨著腫瘤惡性程度增高，癌旁組織中IL-23A的表達(dá)水平有增加趨勢(shì)，比正常膀胱組織顯著增高，這可能是促進(jìn)膀胱腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)的一個(gè)重要因素。 IL-23以濃度依賴性方式調(diào)節(jié)T24細(xì)胞增殖、遷移和EMT表型特征，而這種調(diào)節(jié)作用受miRNA200b-3p表達(dá)水平的影響【4】。

IL-12與IL-23的功能比較【2】

IL-12是一種前炎癥細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和DC細(xì)胞分泌。它誘導(dǎo)感染素（IFN-γ）產(chǎn)生，激活并維持Th1細(xì)胞的反應(yīng)，將固有免疫與適應(yīng)性免疫聯(lián)系起來(lái)。此外IL-12在自身免疫性疾病如糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆氏病等多種Th1細(xì)胞介導(dǎo)的疾病中發(fā)揮作用。IL-12在小鼠實(shí)驗(yàn)性腫瘤模型中還具有潛在的抗腫瘤形成和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移作用（實(shí)驗(yàn)性轉(zhuǎn)移和自發(fā)轉(zhuǎn)移）。

IL-23可以與其同源性細(xì)胞因子IL-6、IL-12、G-CSF一樣發(fā)揮前炎癥因子的作用，過(guò)表達(dá)p19的轉(zhuǎn)基因鼠表現(xiàn)出多組織炎癥、矮小綜合癥、不育、成熟前死亡。在轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，p19表現(xiàn)為細(xì)胞特異的生物學(xué)活性。受到β-actin啟動(dòng)子調(diào)控廣泛表達(dá)p19的轉(zhuǎn)基因小鼠有嚴(yán)重的生長(zhǎng)和生育方面的缺陷，并且表現(xiàn)出淋巴細(xì)胞和局勢(shì)細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的多組織炎癥。將這些轉(zhuǎn)基因鼠的骨髓細(xì)胞轉(zhuǎn)移入正常小鼠體內(nèi)可以同時(shí)轉(zhuǎn)移疾病的表型，表明這一炎癥表型是由于p19在血源性細(xì)胞上過(guò)表達(dá)造成的。在肝特異性啟動(dòng)子調(diào)控下過(guò)表達(dá)p19的小鼠并不顯示上述疾病表型。

mIL-12主要引起幼稚T細(xì)胞增值，而Mil-23主要作用與記憶性T細(xì)胞。hIL-12可以引起幼稚T細(xì)胞增值也可以作用與記憶性T細(xì)胞，而Hil-23只作用于記憶性T細(xì)胞【2】。

IL-23與IL-12一樣具有調(diào)節(jié)樹突細(xì)胞的協(xié)同刺激功能。IL-23作用與鼠屬兔細(xì)胞，導(dǎo)致劑量依賴性IFN-γ的產(chǎn)生。IL-23與CD8α+DC和CD8α-DC結(jié)合，可以使兩種DC亞型產(chǎn)生相同量的IL-12,即在體外實(shí)驗(yàn)合成肽存在下，IL-23可以對(duì)兩種DC亞型產(chǎn)生相似輔佐作用。而IL-12僅僅對(duì)CD8α-DC產(chǎn)生作用。重組的IL-12和IL-23之間存在著相互調(diào)節(jié)。重組IL-12可以提高p19在鼠源樹突細(xì)胞中的表達(dá)【2】。

動(dòng)物簡(jiǎn)介

營(yíng)養(yǎng)成分

生物學(xué)特性

遺傳信息

實(shí)驗(yàn)儀器

測(cè)試流程

注意事項(xiàng)

1.具體的試驗(yàn)周期以工程師告知的為準(zhǔn)。

2.文章中的圖片或者標(biāo)準(zhǔn)以及具體的試驗(yàn)方案僅供參考，因?yàn)槊總€(gè)樣品和項(xiàng)目都有所不同，所以最終以工程師告知的為準(zhǔn)。

3.關(guān)于（樣品量）的需求，最好是先咨詢我們的工程師確定，避免不必要的樣品損失。

4.加急試驗(yàn)周期一般是五個(gè)工作日左右，部分樣品有所差異

5.如果對(duì)于（B6-IL23atm1小鼠,動(dòng)物試驗(yàn)）還有什么疑問(wèn)，可以咨詢我們的工程師為您一一解答。