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基本信息

品系名稱：B6-Socs1^tm1小鼠

英文名稱：B6-Socs1^tm1 mouse

疾病名稱：傳染性疾病、腫瘤

相關(guān)基因：Socs1

背景品系：C57BL/6J

遺傳類型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代數(shù)：NA

研究用途：傳染性疾病、腫瘤等及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的研究。

飼養(yǎng)環(huán)境：屏障或隔離環(huán)境

培育單位：北京華阜康生物科技股份有限公司、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動物研究所

保種單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動物研究所

資源鑒定：否

鑒定日期：暫無介紹

特征描述

SOCS1 基因與蛋白

大多數(shù)SOCS基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)，而且SOCS基因片斷很短，僅具有幾個內(nèi)含子，因此具有可快速被誘導(dǎo)的特性。SOCS1 基因定位在16p12-p13.1，人類SOCS1 基因編碼 211個氨基酸。SOCS1基因的啟動子含有STAT1、STAT3和STAT6 的結(jié)合位點(diǎn)，通過與相應(yīng)的STAT 結(jié)合而調(diào)節(jié)其自身的表達(dá)。有報(bào)道指出抑制 STAT3的作用可進(jìn)一步抑制IL-6 或白血病抑制因子（leukemic in－h(huán)ibition factor, LIF）所誘導(dǎo)的 SOCS1mRNA 的表達(dá)。SOCS 蛋白家族成員在結(jié)構(gòu)上有相似性，均由N 區(qū)(氨基端)，位于中央的SH2 區(qū)和羧基端的SOCS 盒 3部分組成。但該家族中每種蛋白長度存在較大的差異，其中N 區(qū)的氨基酸序列和長度的變異較大，SOCS1的 N 區(qū)較短，僅含有50～80 個氨基酸殘基。SH2 區(qū)含有SH2結(jié)構(gòu)域，能與其他信號蛋白的磷酸化酪氨酸殘基結(jié)合。SOCS蛋白的羧基端含有約40個氨基酸殘基組成的保守序列，即SOCS盒，亦可稱為CH 結(jié)構(gòu)域或SC結(jié)構(gòu)。

SOCS1的作用機(jī)制

目前的研究認(rèn)為SOCS1 主要通過 3 種方式對細(xì)胞因子信號通路進(jìn)行調(diào)節(jié)：1) 通過其 SH2 結(jié)構(gòu)域與靶蛋白磷酸化的酪氨酸殘基結(jié)合，使 JAK 激酶的N 末端失活而抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，SOCS1的 N-末端含有有激酶抑制區(qū)（KIR），可直接抑制JAK 酪氨酸激酶的活性；2) SOCS1 啟動子含有STAT的結(jié)合位點(diǎn)，從而可抑制STAT 與受體位點(diǎn)的結(jié)合；3) 通過SOCS 盒可與 elongin B、elongin C、cullin-5 和 RING-box-2 (RBX2)相互作用，募集 E2 泛素轉(zhuǎn)移酶，進(jìn)而促進(jìn)所結(jié)合蛋白通過蛋白酶體依賴途徑而降解。

SOCS1與免疫調(diào)節(jié)

免疫可分為固有免疫和適應(yīng)性免疫，機(jī)體發(fā)揮正常免疫作用的基礎(chǔ)是二者的相互協(xié)調(diào)。SOCS1作為一種免疫調(diào)節(jié)的負(fù)反饋細(xì)胞信號因子，成為目前研究的熱點(diǎn)之一。

SOCS與固有免疫

固有免疫是機(jī)體抵御微生物侵襲的第一道屏障，當(dāng)病原菌入侵時可刺激機(jī)體分泌相應(yīng)的細(xì)胞因子誘發(fā)炎性反應(yīng)來殺滅病原菌。Toll 樣受體（Toll like receptor, TLR）可觸發(fā)機(jī)體對病原菌的固有反應(yīng)，而TLR 與 SOCS又有著密切的關(guān)系，刺激TLR可誘導(dǎo)產(chǎn)生SOCS分子。最初研究認(rèn)為LPS 作用于 TLR 誘導(dǎo)產(chǎn)生SOCS是通過自分泌IFN-γ間接作用的結(jié)果。但也有人認(rèn)為TLR配體誘導(dǎo)產(chǎn)生SOCS 是TLR 受到刺激后的直接結(jié)果而不依賴于細(xì)胞因子的介導(dǎo)，但其確切的機(jī)制尚不明確。Dalpke 等人首先證實(shí)通過影響 CpG-DNA 可觸發(fā)TLR9 誘導(dǎo)產(chǎn)生 SOCS1 和 SOCS3，并認(rèn)為其作用機(jī)制部分依賴 MAP 激酶信號而不依賴于中間蛋白的合成。另有研究發(fā)現(xiàn) LPS 可介導(dǎo) TLR4 活化誘導(dǎo)產(chǎn)生 SOCS1，并有人研究表明對該作用途徑也依賴于MAP 激酶自身活化。進(jìn)一步研究 SOCS 在固有免疫中的作用，發(fā)現(xiàn)刺激 TLR 誘導(dǎo)產(chǎn)生的 SOCS 可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞對各種細(xì)胞因子的敏感性。Dalpke 等人證實(shí) SOCS1 在巨噬細(xì)胞中過度表達(dá)可抑制 IFN-γ，IL-6 或 GM-CSF 對巨噬細(xì)胞的激活并稱這種方式為交叉抑制。關(guān)于 SOCS1 對 TLR 信號的作用方式目前有兩種主要認(rèn)識，一種是以 Kinnjyo和 Nakagawa 等人為代表的觀點(diǎn)，認(rèn)為 SOCS1 直接干預(yù) TLR 信號分子發(fā)揮作用。而 Dalpke 等人則認(rèn)為SOCS1 通過對不同敏感性的信號分子作用，進(jìn)而直接或間接的干預(yù) TLR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而發(fā)揮作用。 SOCS1 是機(jī)體炎性反應(yīng)的重要調(diào)解者，早期有研究證實(shí)敲除 SOCS1 基因可導(dǎo)致機(jī)體對 IFN-γ 的高敏反應(yīng)，SOCS1-/-鼠在出生后不久就因高炎性反應(yīng)而死亡。Metcalf 等研究 SOCS1 (-/-) IFN-γ (-/-),SOCS1(+/+) IFN-γ(-/-)，SOCS1(+/+) IFN-γ(+/+)3 組小鼠，比較它們的平均壽命，發(fā)現(xiàn)缺乏 SOCS1 和IFN-γ 的小鼠死亡率比對照組明顯升高。以上研究表明，SOCS1 在調(diào)節(jié)機(jī)體發(fā)揮適度的炎性反應(yīng)中具有重要作用。

SOCS1 蛋白與適應(yīng)性免疫

SOCS1 蛋白與樹突狀細(xì)胞 （dendritic cells,DCs） DCs 承接固有免疫與適應(yīng)性免疫，被認(rèn)為是一種重要的抗原提呈細(xì)胞，TLR 及其信號途徑在調(diào)控 DC 成熟和免疫應(yīng)答中起重要作用。粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)可通過 TLRs 誘導(dǎo)不成熟的 DCs 向成熟轉(zhuǎn)化，而在 CD14+人單核細(xì)胞中TLRs 能抑制 GM-CSF 介導(dǎo)的 DC 成熟。 SOCS1參與了該過程，TLR 信號分子通過上調(diào) SOCS1，從而抑制GM-CSF 信號。SOCS1 也可負(fù)反饋調(diào)節(jié) LPS 和 IL-4誘導(dǎo)的 DC 成熟。在不成熟 DCs 可激活 STAT6信號通路，且隨著這些細(xì)胞向成熟分化該作用逐漸減退，而 STAT1 在該過程中上調(diào)。在 DCs 成熟的過程中 SOCS1 的表達(dá)也上調(diào)，因而認(rèn)為在 DCs 中 SOCS1參與 STAT6 向 STAT1 表達(dá)的轉(zhuǎn)換。SOCS1 也參與細(xì)胞亞型的調(diào)節(jié)。CD11c+CD8α+DC 亞型產(chǎn)生大量的 IL-12 和 IFN-γ，但 SOCS1 的表達(dá)水平較 CD11c+CD4+ DCs 低。SOCS1 缺陷的 DCs 也表達(dá)高水平的Ⅱ類 MHC 分子和共刺激分子。所以 SOCS1可顯著影響 DCs 的發(fā)生、成熟和活化。將 Socs1-/-的供體 DCs 導(dǎo)入野生型受體可通過增強(qiáng) B 細(xì)胞活化因子(BAFF)誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體。用si RNA 技術(shù)沉默抗原呈遞 DCs 中的 socs1 基因可增強(qiáng)抗原特異性的抗腫瘤免疫和抗 HIV 疫苗的作用。用 si RNA 技術(shù)沉默 DCs 可增強(qiáng)毒性 T 淋巴細(xì)胞(cy－totoxic T lymphocytes，CTLs)的增殖和功能。免疫正常的 DCs 能激活自體效應(yīng) T 細(xì)胞，但很少引起自身免疫病，表明在接種過疫苗的機(jī)體內(nèi)仍然保留著自身耐受性。沉默 socs1 基因的 T 細(xì)胞這種耐受性將被打破。沉默 socs1 基因的 DCs 產(chǎn)生大量的 IL-12可能是打破這種自身耐受性的原因。這些數(shù)據(jù)說明SOCS1 是 DCs 作用于 T 細(xì)胞的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白，且可維持免疫耐受。

SOCS1 與 T 細(xì)胞

SOCS1 是胸腺中 T 細(xì)胞適當(dāng)形成的要素之一。SOCS1 在雙陽性細(xì)胞（double-positive,DP;CD4+CD8+) 中高表達(dá)，SOCS1 在 DP細(xì)胞中高表達(dá)的一個基本作用是通過促存活細(xì)胞因子（如 IL-7）維持細(xì)胞信號系統(tǒng)對隨機(jī)偏差的修復(fù)。Yu 等人發(fā)現(xiàn)通過轉(zhuǎn)基因的方法使 DP 細(xì)胞中的 IL-7 和 IL-4 受體高表達(dá)，并未對細(xì)胞信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮明顯的作用，而 SOCS1 缺乏的 DP 細(xì)胞在向單陽胸腺細(xì)胞(single-positive, SP)分化中出現(xiàn)了差異的選擇，表明 SOCS1 對有效的陽性選擇是必需的。另外，Catlett 和 Hedrick 指出 SOCS1 缺陷的Ⅱ類 MHC 分子限制 T 細(xì)胞向 CD4+T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化而促使其向 CD8+ SP 細(xì)胞分化。因此可能導(dǎo)致對 IFN-γ 的敏感偏倚，因?yàn)?IFN-γ 缺乏能逆轉(zhuǎn)這種表型。該研究表明 IFN-γ 能擾亂 CD4+或 CD8+系譜，而且可促使 DP 細(xì)胞向 CD8+SP 細(xì)胞分化，然而不排除增加IL-15 產(chǎn)生繼發(fā)性增加 IFN-γ，這可能是Ⅱ類 MHC分子受限的轉(zhuǎn)基因鼠中 SOCS1 缺陷影響這種不健全系譜分化的原因。

在 SOCS1 缺陷的小鼠中，外周 CD8+ T 細(xì)胞可持續(xù)表達(dá)。雖然 H-Y TCR 雌性轉(zhuǎn)基因鼠在 Socs1-/-Rag1-/-(recombination-activating gene 1)背景下，在缺乏抗原刺激的情況下可產(chǎn)生一種記憶表型，已知IL -15 是維持外周 CD8 +T 細(xì)胞幼稚狀態(tài)的必需因子。因此，在外周 CD8+T 細(xì)胞中 SOCS1 的主要作用是阻止 IL-15 誘導(dǎo)未致敏的 T 細(xì)胞的高度活化。然而 CD8+ T 細(xì)胞在 Socs1-/-IL-15-/-小鼠中表達(dá)記憶表型。因此記憶性 CD8+ T 的產(chǎn)生可能是這種未知機(jī)制的原因之一。

SOCS 蛋白可調(diào)節(jié) TH1/TH2 細(xì)胞的平衡。Fuji－moto 等人通過對 Socs1+/-T 細(xì)胞的研究指出：IL -12和 IL-4 刺激后 SOCS1 可相應(yīng)的負(fù)向調(diào)節(jié) TH1 和TH2 細(xì)胞的分化。由于在 SOCS1 缺陷的 T 細(xì)胞即使在無特異性刺激的條件下亦可穩(wěn)定的產(chǎn)生 IFN-γ，所以 SOCS1 對 IFN-γ 的負(fù)反饋調(diào)節(jié)可能起主導(dǎo)作用。而 SOCS1 又可抑制 IFN-γ 和 IL-4，目前認(rèn)為，上調(diào) SOCS1 是 TH1 和 TH2 相互作用的機(jī)制之一。當(dāng)胞外 IFN-γ(或 IL-12)高水平表達(dá)時 SOCS1 可通過作用于 STAT6 阻止 IL-4 誘導(dǎo)的信號系統(tǒng)，然而當(dāng) IL-4 高水平表達(dá)時，SOCS1 可通過作用于 STAT1阻止 IFN-γ 誘導(dǎo)的信號系統(tǒng)。在 T 細(xì)胞中 SOCS1 蛋白的高水平表達(dá)可能抑制 IL-12 和 IFN-γ 誘導(dǎo)的信號系統(tǒng)，從而抑制 T 細(xì)胞向 TH1 分化，而促進(jìn)其向TH2 細(xì)胞分化。類似的 IL-6 誘導(dǎo)的 SOCS1 可阻止TH1 細(xì)胞的分化。

TH17 細(xì)胞是近來才被發(fā)現(xiàn)的一種 T 細(xì)胞亞群，IL-7 及其受體 IL-7R 在 TH17 細(xì)胞的存活和增殖方面發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，而 IL-6、TGF-β、IL-23 IFN-γ和 IL-4 則可影響 TH17 細(xì)胞的分化。TH17 細(xì)胞與SOCS1 之間的關(guān)系近于最近才被發(fā)現(xiàn)。新近的研究發(fā)現(xiàn) SOCS1 在 TH17 細(xì)胞的形成的過程中起到重要作用，因?yàn)?SOCS1 可緊密調(diào)節(jié) IFN-γ 對 TH17 細(xì)胞分化的抑制效應(yīng)。該研究表明 IL-4 和 IFN-γ 可抑制未分化的 T 細(xì)胞產(chǎn)生 IL-17，但不影響定型的TH17 細(xì)胞。由于 SOCS1 在定型的 TH17 細(xì)胞中高表達(dá)，Harrington 等人推測 SOCS1 可能是定型的 TH17細(xì)胞拮抗IL-4 和IFN-γ 的機(jī)制之一【1】。

SOCS1與宮頸癌

研究結(jié)果提示SOCS1的表達(dá)下降可能與宮頸癌的發(fā)生關(guān)系密切,隨著宮頸病變進(jìn)展,SOCS1表達(dá)下降。利用SOCS1表達(dá)的質(zhì)粒載體轉(zhuǎn)染宮頸癌Hela細(xì)胞系,證實(shí)其在抑制癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移方面有重要作用。SOCS1可能在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中具有重要的抑癌作用,可作、能成為宮頸癌基因治療的有效靶點(diǎn),具有潛在臨床應(yīng)用價值,為進(jìn)一步研究宮頸癌的病情進(jìn)展評估及基因治療奠定理論基礎(chǔ)【5】。成功構(gòu)建SOCS1沉默基因腺病毒,并對DCs細(xì)胞內(nèi)SOCS1基因具有良好的敲除效果。經(jīng)SOCS1沉默基因腺病毒感染后的DCs與CIKs共培養(yǎng)后在一定程度上增強(qiáng)其在免疫治療中腫瘤細(xì)胞殺傷效果【6】。

SOCS1與抗病毒

JOSD1作為SOCS1的去泛素化酶,能夠去SOCS1的泛素化水平穩(wěn)定SOCS1的蛋白水平,從而抑制Ⅰ型IFN的信號通路,進(jìn)一步抑制Ⅰ型IFN介導(dǎo)的抗病毒功能【7】。

動物簡介

營養(yǎng)成分

生物學(xué)特性

實(shí)驗(yàn)儀器

測試流程

注意事項(xiàng)

1.具體的試驗(yàn)周期以工程師告知的為準(zhǔn)。

2.文章中的圖片或者標(biāo)準(zhǔn)以及具體的試驗(yàn)方案僅供參考，因?yàn)槊總€樣品和項(xiàng)目都有所不同，所以最終以工程師告知的為準(zhǔn)。

3.關(guān)于（樣品量）的需求，最好是先咨詢我們的工程師確定，避免不必要的樣品損失。

4.加急試驗(yàn)周期一般是五個工作日左右，部分樣品有所差異

5.如果對于（B6-Socs1tm1小鼠,動物試驗(yàn)）還有什么疑問，可以咨詢我們的工程師為您一一解答。