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注意：因業(yè)務(wù)調(diào)整，暫不接受個(gè)人委托測(cè)試望見諒。

基本信息

品系名稱：B6-Stat2^tm1小鼠

英文名稱：B6-Stat2^tm1 mouse

疾病名稱：傳染性疾病、腫瘤

相關(guān)基因：Stat1

背景品系：C57BL/6J

遺傳類型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代數(shù)：NA

研究用途：傳染性疾病、腫瘤等及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的研究。

飼養(yǎng)環(huán)境：屏障或隔離環(huán)境

培育單位：北京華阜康生物科技股份有限公司、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所

保種單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所

資源鑒定：否

鑒定日期：暫無(wú)介紹

特征描述

STATs作為生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的下游效應(yīng)子在細(xì)胞生理和病理過(guò)程中發(fā)揮重要功能，可介導(dǎo)多種細(xì)胞生物效應(yīng)，在維持細(xì)胞正常功能中起重要作用。然而近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，STAT的激活和轉(zhuǎn)移在增殖和免疫防御中至關(guān)重要，可以防御病毒感染，影響DNA損傷。而過(guò)度激活卻可導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的多種疾病發(fā)生。鑒于STAT2與腫瘤關(guān)系的報(bào)道相對(duì)缺乏，本文重點(diǎn)歸納STAT2在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及其可能分子機(jī)制。

STATs家族的結(jié)構(gòu)與功能

目前人類細(xì)胞中共發(fā)現(xiàn)7個(gè)STAT家族成員，他們廣泛存在于各組織胞漿內(nèi)，具有高度同源性，分別由不同的基因編碼，可介導(dǎo)多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子向細(xì)胞核內(nèi)傳導(dǎo)，其結(jié)構(gòu)上分為6個(gè)功能區(qū)：①氨基酸保守序列NH2：參與DNA結(jié)合及核內(nèi)轉(zhuǎn)位；②卷曲螺旋區(qū)CCD：由4個(gè)螺旋狀結(jié)構(gòu)組成，為轉(zhuǎn)錄因子和調(diào)節(jié)蛋白提供作用位點(diǎn)；③DNA結(jié)合區(qū)DBD：位于高度保守區(qū)的中部，決定STAT結(jié)合DNA特異性；④連接區(qū)：確保DNA結(jié)合域和二聚化區(qū)域構(gòu)象正確性；⑤酪氨酸激活區(qū)SH2：最保守的區(qū)段，主要參與STATs酪氨酸磷酸化及二聚體形成；⑥C端的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)TAD：決定STATs特異度，參與基因轉(zhuǎn)錄激活。STAT2與腫瘤的關(guān)系

STAT2在腫瘤發(fā)生中的分子機(jī)制

I型干擾素(interferon，IFN)是唯一能夠活化STAT2的細(xì)胞因子，因?yàn)楦蓴_素有抗炎、抗增殖的作用，故推測(cè)STAT2可通過(guò)防止炎癥誘導(dǎo)的腫瘤。然而有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，STAT2可增加促炎癥介質(zhì)的表達(dá)和釋放，如白細(xì)胞介素-6(IL-6)，趨化因子2(CCL2)等，從而激活癌基因STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)皮膚癌和結(jié)腸癌的發(fā)生。STAT2通過(guò)JAK—STAT信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)：I型IFN與受體結(jié)合后活化胞漿中的酪氨酸激酶(JAK)，活化的JAK酪氨酸殘基為STAT2提供結(jié)合位點(diǎn)，STAT2通過(guò)SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合磷酸化的JAK，JAK與STAT2酪氨酸殘基結(jié)合，誘導(dǎo)STATl-STAT2二聚體轉(zhuǎn)位入核，與相應(yīng)靶基因調(diào)控序列結(jié)合。在正常細(xì)胞中這個(gè)過(guò)程是十分短暫的，而在腫瘤細(xì)胞中它持續(xù)被激活，異常調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。通過(guò)上調(diào)編碼凋亡抑制基因和細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，如Bcl-x(L)，Mcl-1，cyclinsDl／2及C-Myc等，進(jìn)而在腫瘤細(xì)胞血管生成、增殖、凋亡等多種生物學(xué)功能中發(fā)揮作用。

STAT2與腫瘤的血管生成

腫瘤血管生成的調(diào)節(jié)因子有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascu-lar endothelial growth factor，VEGF)，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，b—FGF)等。IFN可通過(guò)STAT2介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響VEGF、b—FGF激活物表達(dá)，如IL-1β、TNF—α、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)等，而阻斷STAT2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可抑制由VEGF及b—FGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及微血管腔形成，從而發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用。Gamero等用結(jié)腸炎誘導(dǎo)的腫瘤模型探討STAT2在腫瘤中的作用，也發(fā)現(xiàn)STAT2可以調(diào)控新生血管標(biāo)志物。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)鈣調(diào)磷酸酶調(diào)節(jié)蛋白1(regulator of calcineurin 1，RCANl)與多種癌癥相關(guān)聯(lián)，是一種新的腫瘤血管生成調(diào)節(jié)因子，而STAT2可通過(guò)泛素E3連接酶增強(qiáng)RCANl的蛋白酶體降解。因此，我們推測(cè)STAT2促進(jìn)腫瘤血管生成。

STAT2與腫瘤增殖

國(guó)內(nèi)外陸續(xù)有研究表明STAT2與腫瘤增殖密切相關(guān)，然而研究結(jié)果卻又不盡相同。Adam等發(fā)現(xiàn)，抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶可激活大腸癌細(xì)胞中STAT2，導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限制性增殖，引起結(jié)腸腫瘤發(fā)生。Gamero等通過(guò)提取STAT2野生型和STAT2小鼠的瘤組織RNA，研究其下游通路，發(fā)現(xiàn)與增殖相關(guān)的許多基因如CylinDl等高表達(dá)，提示STAT2可通過(guò)調(diào)控增殖相關(guān)基因表達(dá)參與致瘤。高麗華等人發(fā)現(xiàn)利用RNA干擾技術(shù)沉默STAT2表達(dá)可抑制宮頸癌腫瘤細(xì)胞增殖，而后來(lái)又有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)STAT2可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，與野生型小鼠相比，STAT2一／一小鼠形成較大的腫瘤。

STAT2與腫瘤凋亡

STAT2在IFN介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并對(duì)I型IFN免疫治療效果產(chǎn)生重要影響。在STAT2的SH2保守區(qū)域內(nèi)，Y631突變?yōu)閅631F可影響I型IFN凋亡效應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)。后期學(xué)者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)STAT2是在I型IFN誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵介質(zhì)，STAT2表達(dá)缺失或核定位缺陷可降低I型干擾素免疫治療效果STAT2表達(dá)缺失會(huì)明顯降低IFN—a誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡能力：在線粒體依賴凋亡通路中，STAT2表達(dá)缺失的細(xì)胞阻礙IFN—a凋亡效應(yīng)發(fā)生，而恢復(fù)STAT2表達(dá)后可恢復(fù)IFN—a誘導(dǎo)的凋亡效應(yīng)，還能恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性；另外，STAT2細(xì)胞核定位是關(guān)鍵事件，通過(guò)細(xì)胞核轉(zhuǎn)位激活細(xì)胞的凋亡。

STAT2在腫瘤治療中的作用

IFN對(duì)癌癥的治療作用已得到廣泛認(rèn)可。然而，IFN藥物抵抗成為腫瘤治療的一個(gè)難題。研究發(fā)現(xiàn)，STAT2可以通過(guò)螺旋卷曲結(jié)構(gòu)中絲氨酸磷酸化來(lái)調(diào)控I型干擾素的生物活性，獨(dú)立地調(diào)節(jié)著干擾素誘導(dǎo)基因(interferon stimulated genes，I)的表達(dá)。近來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)STAT2參與化療藥物引起的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用，STAT2缺陷參與IFN誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡藥物抵抗，而STAT2激活可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。另外，基因表達(dá)分析顯示STAT2小鼠中部分免疫調(diào)節(jié)基因下調(diào)，樹突狀細(xì)胞交叉遞呈腫瘤抗原給T細(xì)胞的功能受到損害【1】。

STAT2與宮頸癌

STAT2在多種腫瘤細(xì)胞系中高表達(dá)。STAT2的表達(dá)與宮頸癌變階段相關(guān),與宮頸癌的預(yù)后不相關(guān),提示STAT2的表達(dá)可能是宮頸癌變的早期分子事件； STAT2的shRNA抑制宮頸癌細(xì)胞體內(nèi)和體外增殖,表明STAT2的shRNA部分抑制宮頸癌細(xì)胞的惡性表型,說(shuō)明STAT2可能與細(xì)胞惡性行為相關(guān)【3】。STAT2和STAT3在正常宮頸粘膜,宮頸上皮內(nèi)瘤變組織和宮頸癌中均有表達(dá),STAT2與宮頸癌的發(fā)生有關(guān),STAT3與宮頸癌的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)。STAT2和STAT3在宮頸發(fā)生癌變過(guò)程中沒有相關(guān)性【4】。

STAT2與卵巢癌

STAT2在卵巢癌中表達(dá)升高,與卵巢癌患者預(yù)后不良相關(guān),STAT2可能通過(guò)促進(jìn)EGFR的表達(dá)而促進(jìn)卵巢癌的轉(zhuǎn)移【5】。

STAT2與肝炎

研究慢性丙型病毒性肝炎患者外周血單核細(xì)胞(PBMC)中2’,5’寡腺苷酸合成酶(2’,5’-Oligoadenylate synthetase,2-5AS)的表達(dá)及其傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal transducer and activator of transcription,Stat)Stat1和Stat2等的水平相關(guān)性分析。方法選擇60例慢性丙肝患者,抽取外周血分離PBMC。首先測(cè)定每份標(biāo)本的2-5AS活性。然后將所有丙肝患者的PBMC標(biāo)本按按編號(hào)單雙數(shù)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組,進(jìn)行體外培養(yǎng)。其中,對(duì)照組PBMC不添加干擾素α(interferon alpha,IFN-α),而實(shí)驗(yàn)組PBMC添加1000IU/ml IFN-α。體外培養(yǎng)大約24小時(shí)后,測(cè)定PBMC中2-5AS活性、Stat1和Stat2等的表達(dá)量。結(jié)果和對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組PBMC的2-5AS活性明顯升高(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組PBMC中,在2-5AS活性增高的同時(shí),Stat1和Stat2等表達(dá)量也呈現(xiàn)明顯增多的趨勢(shì)(P<0.05)。結(jié)論基礎(chǔ)的2-5AS活性與加入IFNα刺激培養(yǎng)后Stat1的改變幅度呈負(fù)相關(guān)(P<0.05);2-5AS基礎(chǔ)水平和IFNα刺激后的Stat2表達(dá)的變化沒有相關(guān)性(P>0.05)【6】。

動(dòng)物簡(jiǎn)介

營(yíng)養(yǎng)成分

生物學(xué)特性

遺傳信息

實(shí)驗(yàn)儀器

測(cè)試流程

注意事項(xiàng)

1.具體的試驗(yàn)周期以工程師告知的為準(zhǔn)。

2.文章中的圖片或者標(biāo)準(zhǔn)以及具體的試驗(yàn)方案僅供參考，因?yàn)槊總€(gè)樣品和項(xiàng)目都有所不同，所以最終以工程師告知的為準(zhǔn)。

3.關(guān)于（樣品量）的需求，最好是先咨詢我們的工程師確定，避免不必要的樣品損失。

4.加急試驗(yàn)周期一般是五個(gè)工作日左右，部分樣品有所差異

5.如果對(duì)于（B6-Stat2tm1小鼠,動(dòng)物試驗(yàn)）還有什么疑問(wèn)，可以咨詢我們的工程師為您一一解答。