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注意：因業(yè)務(wù)調(diào)整，暫不接受個(gè)人委托測(cè)試望見(jiàn)諒。

基本信息

品系名稱(chēng)：B6-Crlf2^tm1小鼠

英文名稱(chēng)：B6-Crlf2^tm1 mouse

疾病名稱(chēng)：傳染性疾病、淋巴細(xì)胞白血病等

相關(guān)基因：Crlf2

背景品系：C57BL/6J

遺傳類(lèi)型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代數(shù)：NA

研究用途：用于傳染性疾病、炎癥及過(guò)敏反應(yīng)、淋巴細(xì)胞白血病的研究。

飼養(yǎng)環(huán)境：屏障或隔離環(huán)境

培育單位：北京華阜康生物科技股份有限公司、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所

保種單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所

資源鑒定：否

鑒定日期：暫無(wú)介紹

特征描述

CRLF2 基因的結(jié)構(gòu)與功能

CRLF2 基因位于 Xp22. 3 / Ypll. 3 染色體擬常染色體區(qū) 1 ( pseudoautosomal region 1,PAR1),編碼細(xì)胞因子受體樣因子 2,即胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞受體( thymicstromal lymphopoietin receptor, TSLPR)。 CRLF2 與IL - 7 受體 a(IL - 7RA,CD127)相互作用,形成胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞生成因子( thymic stro - mal lymphopoietin,TSLP)的異二聚體受體,與 TSLP 信號(hào)結(jié)合,激活下游信號(hào)通路。 在 T 細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的發(fā)育、炎癥反應(yīng)及過(guò)敏反應(yīng)中起著重要的作用,并調(diào)節(jié) B 細(xì)胞的增殖與凋亡,從而影響 ALL 的發(fā)生與發(fā)展【1】。

CRLF2 與 ALL 發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

CRLF2 表達(dá)異常

2009 年,Russell 等發(fā)現(xiàn)前體 B 細(xì)胞白血病涉及兩種染色體的異常,即 PAR1 的缺失和 PAR1 與 14 號(hào)染色體免疫蛋白重鏈(munoglobulin heavy chain,IGH)基因位點(diǎn)的異位。 P2RY 是位于CRLF2 上游的著絲?；?PAR1 的間隙缺損使 P2RY基因的第一個(gè)非編碼區(qū)外顯子與 CRLF2 的第一個(gè)外顯子融合,從而形成 P2RY - CRLF2 融合基因。 PAR1與 IGH 的異位形成 IGH - CRLF2 重排。 Yoda 等研究發(fā)現(xiàn),CRLF2 - F232C(苯丙氨酸 232)基因突變均可以通過(guò)相應(yīng)途徑使 CRLF2 高表達(dá)。

P2RY - CRLF2 融合 PARl 染色體片段的丟失,使 P2RY8 與 CRLF2 融合,形成 P2RY8 - CRLF2 融合基因,而 CRLF2 的表達(dá)受 P2RY8 啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng),故可導(dǎo)致 CRLF2 的高表達(dá),CRLF2 的表達(dá)量能達(dá)到正常水平的 10 倍。 Harvey 等發(fā)現(xiàn) P2RY8 - CRLF2 融合基因見(jiàn)于 7% 的前體 B - ALL( BCP - ALL) 和超過(guò)50% 以上的唐氏綜合征 ALL 中。

IGH@ / CRLF2 易位

免疫球蛋白重鏈位點(diǎn)(IGH@ )位于染色體 14q 的端粒,CRLF2 基因距端粒僅 1 Mb,因此很容易產(chǎn)生潛在的細(xì)胞遺傳學(xué)易位,形成 IgH - CRLF2 重 排, 通 過(guò) IgH 增 強(qiáng) 子 元 件, 導(dǎo) 致CRLF2 的高表達(dá)。 2009 年,Russell 等報(bào)道約 5%的 BCP - ALL 患者存在 IGH@ 和 CRLF2 的易位。

CRLF2 F232C 基因突變

苯丙氨酸 232(F232C)到 CRLF2 的半胱氨酸(Cys) 產(chǎn)生的 CRLF2 變異可提高 JAK2 下游靶基因的活性,同樣導(dǎo)致 CRLF2 的高表達(dá)【1、2】。

信號(hào)分子通路

JAK/ STAT 途徑

CRLF2 缺乏內(nèi)部催化活性,需依賴(lài)?yán)野彼峒っ?Janus(tyrosine kinase Janus,JAK)家族的酪氨酸激酶的活性。 迄今為止發(fā)現(xiàn),JAK( Janus kinase) 家族包括 JAK1、JAK2、JAK3、JAK4,STATs( signal transducer and activator of transcription ) 包 括STAT1~ 6,是 JAKs 的直接底物,能將信號(hào)傳遞到細(xì)胞核內(nèi),調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)而具體的下游靶點(diǎn)激活途徑卻尚未完全闡明。 Russell 等發(fā)現(xiàn)僅 CRLF2表達(dá)異常尚不足以發(fā)生白血突變。 CRLF2 與 JAK 家族中的激活性突變高度相關(guān),有研究表明發(fā)生在假激酶或激酶結(jié)構(gòu)域的 ALL 伴有JAKl / JAK2 突變,CRLF2 基因重排和 JAK2 基因突變能使 B 系前體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為細(xì)胞因子非依賴(lài)性生長(zhǎng)的細(xì)胞。 伴有 CRLF2 易位的患者中有 50% 同時(shí)伴有 JAK1 / JAK2 激活性突變,而伴有 JAK1 / JAK2 突變的B - ALL 幾乎均伴有 CRLF2 易位【1】。有報(bào)道詳細(xì)描述了CRLF2與 JAK 突變導(dǎo)致功能 獲 得及信號(hào)通路的異常。IL一7RA 突 變 導(dǎo) 致 JAK／STAT 與 PI3K 信號(hào)通路的活化【2】。

PI3K/ mTOR 途徑

研究表明,88% 的 ALL 存在 PI3K/ AKT / mTOR 的異?；罨?PI3K/ mTOR 信號(hào)通路具體機(jī)制為:當(dāng)細(xì)胞受到相關(guān)刺激后,細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇 - 3 - 激酶 ( phosphatidylinositol 3 - kinase,PI3K) 活化,進(jìn)而磷酸化其底物 3,4 - 二磷酸肌醇(PIP2)為 3,4,5 - 三磷酸肌醇(PIP3),并與 AkT(蛋白激酶 B)結(jié)合并使后者活化,活化的 AkT 能直接激活mTOR 復(fù)合物 1( mammal target of rapamycin complex1,mTORC1),mTORC1 磷酸化下游分子,包括翻譯抑制因子 eIF - 4E 結(jié)合蛋白 1(4E binding protein,4EBP)和核糖體蛋白 S6K1,從而促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。 Tasian等通過(guò)分析 TSLP 介導(dǎo)的信號(hào)通路發(fā)現(xiàn) TSLP 能夠誘導(dǎo) ALL 細(xì)胞中 JAK/ STAT 與 P13K/ mTOR 信號(hào)通路中包括 AKT、4EBP1、STAT5、S6 及 ERK 等多種蛋白的磷酸化,同時(shí)發(fā)現(xiàn) JAK 抑制劑能減弱 JAK/ STAT 與P13K/ mTOR 信 號(hào) 通 路 中 上 述 相 關(guān) 蛋 白 的 磷 酸 化;PI3K/ mTOR 信號(hào)通路抑制劑,如雷帕霉素 ( rapamycin)、P1103、PP242 也能抑制 PI3K/ mTOR 信號(hào)通路的活化及下游靶蛋白的翻譯。 這表明此 2 種信號(hào)通路可相互作用共同影響 B - ALL 的進(jìn)程病,還需要合并其他基因【1-3】。

預(yù)后相關(guān)

CRLF2 基因異常表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān) 多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道 CRLF2高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)，其復(fù)發(fā)率高于低表達(dá)患者，甚至有學(xué)者建議將 CRLF2的高表達(dá)用以指導(dǎo)否給予BCPALL患者干細(xì)胞移植。一些文獻(xiàn)還對(duì)ALL不同亞組的預(yù)后進(jìn)行了分析。Chen等報(bào)道高危 ALL患兒CRLF2高表達(dá)與極差的預(yù)后相關(guān)，而標(biāo)危 ALL患兒無(wú)相關(guān)性。柏林法蘭克福曼斯泰（BFM） 和意大利兒童腫瘤協(xié)會(huì)（AIEOP）都報(bào)道非高危組P2RY8CRLF2陽(yáng)性患者有不良預(yù)后。Cario等報(bào)道，高危和中危ALL患兒， CRLF2基因缺損只存在于一部分高 CRLF2表達(dá)的患者，多因素分析提示主要是 P2RY8 CRLF2融合基因的作用，而不單純是 CRLF2過(guò)表達(dá)，有明顯的預(yù)后相關(guān)性。32屬于細(xì)胞遺傳學(xué)中危組 Mi等報(bào)道 CRLF2過(guò)表達(dá)并不合并其他高危細(xì)胞遺傳學(xué)異?；颊叩?５年OS率與中?；颊呓疲嘁蛩胤治鲲@示 CRLF2不是獨(dú)立預(yù)后因子，因此認(rèn)為 CRLF2過(guò)表達(dá)是兒童BCP ALL的中危指標(biāo)。Ensor等報(bào)道單因素分析 CRLF2表達(dá)異常與不良預(yù)后相關(guān)，而多因素分析提示其作用是由其他危險(xiǎn)因素如細(xì)胞遺傳學(xué)或 DS狀態(tài)產(chǎn)生，因此認(rèn)為 CRLF2表達(dá)異常不是兒童 ALL的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)歸細(xì)胞遺傳學(xué)中危組。vanderveer等觀察到無(wú) IKZF1缺失和 BCR ABL1樣信號(hào)的 CRLF2高表達(dá)病例無(wú)復(fù)發(fā)，提示 CRLF2的預(yù)后價(jià)值可能由 IKZF1缺失和 （或）BCR ABL1樣信號(hào)引起。另外盡管大約一半 Down患兒有 CRLF2基因缺損，且 IKZF1的改變更少，但是這些患兒與非 Down 的 ＡＬＬ患兒相比，并沒(méi)有出現(xiàn)更差的預(yù)后【3】。

與預(yù)后不相關(guān)

部分文獻(xiàn)報(bào)道 CRLF2過(guò)表達(dá)與高危 復(fù) 發(fā) 不 相 關(guān)。Krawczyk等報(bào) 道 19％（8/42） 的 BCP ALL患兒有 P2RY8 CRLF2融合基因，其中4例 CRLF2高表達(dá)。 CRLF2表達(dá)異常組和非 CRLF2表達(dá)異常組相比，總生存時(shí)間與無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間無(wú)明顯差異，這兩組患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征也無(wú)明顯差異，P2RY8 CRLF2融合基因與高復(fù)發(fā)率無(wú)相關(guān)性，因此也不建議給予更強(qiáng)的化療。以上文獻(xiàn)關(guān)于兒童 ＢＣＰＡＬＬ中 CRLF2預(yù)后價(jià)值的報(bào)道有差異，這種差異可能是由于以下原因引起：治療方案不同，危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)不同，患者錄入標(biāo)準(zhǔn)不同等。Hunger等比較了 AIEOP BFM ALL2000和ＭＲＣＡＬＬ９７兩種實(shí)驗(yàn)方案，P2AY8 CRLF2陽(yáng)性患者的 ６年復(fù)發(fā)率沒(méi)有明顯不同，但 IGH@ CRLF2陽(yáng)性患者有不同 （ALL97方案復(fù)發(fā)率高），因此認(rèn)為P2RY8 CRLF2陽(yáng)性提示患者有中危獨(dú)立預(yù)后，然而 IGH@ CRLF2陽(yáng)性患者預(yù)后與不同治療方案有關(guān)【3】。

治療相關(guān)

急性 B 淋巴細(xì)胞白血病(acute B - cell lymphoblastic leukemia,B - ALL) 是一組生物學(xué)特征與臨床異質(zhì)性很大的疾病。 B - ALL 按 B 細(xì)胞分化階段分為早前B 細(xì)胞型(early Pre B - ALL)、前體 B 細(xì)胞型(B - progenitor ALL)、普通 B 細(xì)胞型( common B - ALL)、成熟B 細(xì)胞型(B - ALL)。 兒童 B 淋巴細(xì)胞白血病的治療已經(jīng)取得很大進(jìn)展,據(jù)國(guó)外報(bào)道兒童 B - ALL 的長(zhǎng)期生存率已達(dá)到 80% ~ 85%,但成人 B - ALL 的長(zhǎng)期生存率仍不理想,僅在 35% ~ 40%。 成人 B - ALL治療效果差主要與細(xì)胞遺傳學(xué)的改變有關(guān)。 Ph 染色體是 ALL 預(yù)后不良指標(biāo),Ph 染色體陽(yáng)性占兒童 B -ALL 的 3% ~ 10% ,成人的 30% 左右[2]。 Ph + ALL 的共同特點(diǎn)是易緩解,易復(fù)發(fā),治療效果差。 近年隨酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的應(yīng)用,Ph + ALL 預(yù)后明顯改善。隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展,更多的與 B - ALL 有關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn),提出了 Ph 樣 ALL( philadelphia chromosome - like acute lymphoblastic leukemia),即 Ph 陰性但預(yù)后與 Ph + 者類(lèi)似。 Ph 樣 ALL 常伴 ABL1、ABL2、IKZF1 突變或缺失的一組高危前體 B - ALL。 目前已知 Ph 樣 ALL 累 及 的 基 因 有: ABL1、 ABL2、 CRLF2、CSF1R、EPOR、 JAK2、NTRK3、PDGFRB、PTK2B、 TSLP。Ph 樣 ALL 在各個(gè)年齡階段都可以見(jiàn)到。 CRLF2 基因的異常表達(dá)與 JAK 變異、BCR - ABLl 樣信號(hào)、IKZF 缺失相關(guān),其高表達(dá)與兒童 B 系急性淋巴細(xì)胞性白血病高危復(fù)發(fā)及不良預(yù)后相關(guān)【3】。

目前對(duì)于此類(lèi)具有 Ph 樣 B - ALL 的治療尚無(wú)較好的方案。 JAK/ STAT 和 PI3K/ mTOR 途徑信號(hào)通路抑制劑對(duì)存在 CRLF2 異常表達(dá)的 B - ALL 患者的治療提供了新的方向。 Sarah Kathleen 等利用裸鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,選擇性 JAK1 / JAK2 激酶抑制劑蘆可替尼(ruxolitinib)可以特異性抑制 JAK/ STAT 通路中 JAK2的表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),在有 JAK2 異?；罨?IL7RA/LNK 突變,而無(wú) CRLF2 異常表達(dá)的 B - ALL 治療中具有重要意義;雷帕霉素在抑制 PI3K/ mTOR 途徑的同時(shí),也 能 一 定 程 度 上 抑 制 JAK/ STAT 通 路, 在 具 有CRLF2 表達(dá)異常的 B - ALL 治療中有明顯作用。 可見(jiàn),蘆可替尼和雷帕霉素在治療 CRLF2 表達(dá)異常和JAK1 / JAK2 基因突變的 B - ALL 中具有很大的潛在治療作用【1】。

動(dòng)物簡(jiǎn)介

營(yíng)養(yǎng)成分

生物學(xué)特性

實(shí)驗(yàn)儀器

測(cè)試流程

注意事項(xiàng)

1.具體的試驗(yàn)周期以工程師告知的為準(zhǔn)。

2.文章中的圖片或者標(biāo)準(zhǔn)以及具體的試驗(yàn)方案僅供參考，因?yàn)槊總€(gè)樣品和項(xiàng)目都有所不同，所以最終以工程師告知的為準(zhǔn)。

3.關(guān)于（樣品量）的需求，最好是先咨詢(xún)我們的工程師確定，避免不必要的樣品損失。

4.加急試驗(yàn)周期一般是五個(gè)工作日左右，部分樣品有所差異

5.如果對(duì)于（B6-Crlf2tm1小鼠,動(dòng)物試驗(yàn)）還有什么疑問(wèn)，可以咨詢(xún)我們的工程師為您一一解答。